去势反抗性前矛的腺癌（CRPC）是前矛的腺癌近展的终末阶段中，，其常见推动基本要素为雄肾上腺素蛋白激酶（AR）移动数据信号环路再更改密码。AR移动数据信号减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时性减缓CRPC近展，但抗药率高，不谏为临床药学方法的层面数学难题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑学校专业/山大齐鲁/浙江省学校专业合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

钻研数据

01.几组学研究分析修改ZDHHC2为的关键系数

蛋清组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC上皮细胞在恩杂鲁胺冶疗后的维持

02.ZDHHC2的转录宏观调控

能够 ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等已经调节管控ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2发动子的占去率明显性增高，而AR无不一致性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均明显性降ZDHHC2的mRNA及蛋清关卡（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融入TET2可以调节管控ZDHHC2，且TET2目的不依赖于其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2和好物能够 资料ZDHHC2发动子区H3K27ac关卡，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC组织细胞中，ZDHHC2DNA的转录水平面调涨

03.ZDHHC2经由调节铁牺牲有利于促进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2上皮細胞膜球蛋白组屏幕上显视，铁突然身故视频首要控制上皮細胞因子ACSL4差异性上浮（图3C），脂质组屏幕上显视脂质分解代谢错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1正确处理（ZDHHC2调控剂）可差异性增高CRPC上皮細胞膜的脂质过氧化的级别、MDA份量、脂质ROS，减低上皮細胞膜稳定（图3H-J）；ZDHHC2过表达方法可较低上述内容铁突然身故视频指标体系，稳定线粒型体态（图3K-L）；铁突然身故视频调控剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对脆弱CDX仿真模型的抑瘤效率，认定书铁突然身故视频是恩杂鲁胺药用价值的首要介导关键因素。

图3 ZDHHC2经过可抑制脂质过非金属氧化物物转换和铁意外死亡，利于恩杂鲁胺抗药效性

04.ZDHHC2凭借USP19有利于促进ACSL4泛素-蛋白酶酶体溶解

ZDHHC2仅后果ACSL4蛋清酶酶酶平行（不后果mRNA），泛素-蛋清酶酶酶酶体治理和改善剂（MG132）不可逆转转ACSL4挥发塑料，而自噬治理和改善剂（Baf-A1）未找到，证明信其政策调控依耐泛素化挥发塑料（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶酶酶组建立到4个泛素有关系蛋清酶酶酶，仅敲低USP19可减少ACSL4蛋清酶酶酶平行（不后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即彼此之间功用（GSTpull-down/PLA认可），能够 治理和改善ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；企业腺癌策划 电源芯片展现ACSL4与USP19蛋清酶酶酶平行正有关系，与ZDHHC2负有关系（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19驱动ACSL4的泛素-核蛋白酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以直接依照，依照部位为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验所设计证明格式格式USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰表明，仅ZDHHC2敲除可正相关减低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过体现可促进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及变化实验所设计证明格式格式，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化平行正相关减低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化大削其与ACSL4的紧密结合

ZDHHC2过描述可抑制USP19与ACSL4的相护的效应，TTZ1办理或ZDHHC2敲除则资料该的效应（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4组合更强，可同质性资料铁阵亡、提升自己恩杂鲁胺脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁阵亡激活开通，证明材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的之间功能，借以顺利通过可抑制铁消失来有助于耐药力性

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的治疗效果与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不反应力ACSL4平行、铁枯死指标图及恩杂鲁胺比较敏各样（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较明感/抗药细胞系及恩杂鲁胺抗药PDX仿真模型中，TTZ1可差异性恢愎ACSL4平行、解锁铁枯死、瓦解抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手适用不反应力小鼠重量、脾肾作用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺工作后加速CRPC组织细胞的存活期

文章标题总结

本探究应对去势反击性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药毛病，顺利通过多个学介绍找到棕榈酰传递酶ZDHHC2是重要性驱使要素，形成恩杂鲁胺抗药；探究開發团队開發的ZDHHC2特情人抑制性剂TTZ1可在CRPC细胞核系和人群从何而来异种移值（PDX）模板中大逆转恩杂鲁胺抗药，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药的可作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正确过展现，并减弱铁牺牲体系图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物体可打造好产品的超全面、技术水平标准体系最完美的半胱氨酸掩盖型号好产品的，其中包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、钝化备份、存在巯基，掌握了充实的创业项目技术 ，推助一型号短文收录。是脂质分解检查测量领域的深耕细作者，拜谱动物体打造了不断完善的脂质分解处理好预案构成:MLT4500分子生物学mtk量靶点脂质组、PLT5500动植物mtk量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链蛋白质酸、存在蛋白质酸靶点分解组及非靶点脂质组、热情接待咨询公司，配合共研!

参考使用文章

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（借鉴文献综述有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）