心肌仟维材料化是多如牛毛左心问题不良的继发性的关键性影响，当今没有直接性面对成仟维材料神经细胞的特殊效果开展。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是体现了心肌玻纤化的北京现代新款患上机制化，还表明一个多款已将建食用的药物的新主要用途，为这个困局提供了冲破性解决方法方案格式。

探析结论

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特喜欢的人增高

研究通过S-亚硝基化体现球高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高呈现于CFs、心肌内部中未检侧到，称得上核心内容探究對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是突显种类。一项显示立即明确的SNO-PKM2是心肌钎维化的活性聊天突显球蛋白，为共识机制理论研究绑定主导靶点。

图1 SNO-PKM2在心室玻纤化环节中增大

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键性职能位点

进行高效液相色谱-串接质谱浅析，招商精准监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖首要位点。的功能验证确认展示，沉寂内源性PKM2后，进行表明出Cys49/326S双基因变异体（MUT）可压根减缓AngII诱导型的SNO-PKM2提高，并减缓CFs激发标志图案物α-SMA表明出，且不的影响基线形态下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03实用功能现象

SNO-PKM2遏制PKM2活力性推动CFs成功激活

形式浅析显示信息Cys49和Cys326地处PKM2离子液体形式域，遮盖后随便有效影响PKM2酶活力性，损害其高活力性四聚体形式（双基因突变体可医治）。技能上，SNO-PKM2利用压制PKM2，带来糖酵解受限、磷酸戊糖经由解锁的代谢率重编写程序，同一会造成线粒体耗氧率有效影响、ROS偏高、膜电极电位丟了，决定驱动CFs分裂繁殖及向肌成纤维棉细胞系多样性。心衰女性心肌组建中PK酶活力性相关系数远低于供体，认可了哪一技能改动。

图3 SNO-PKM2利于灵魂成玻纤血肿瘤细胞向肌成玻纤血肿瘤细胞分裂

04、原子原则

GSN依赖性路经动力线粒体过于分列

完成免疫细胞共积累搭配质谱定性分析，选择出与PKM2相互之间角色的凝溶胶蛋清（GSN）为关键河流下游团伙。實驗核实，AngII伤害性后，PKM2与GSN搭配减少，GSN与运转相关内容蛋清1（DRP1）搭配加强。缘由上，SNO-PKM2完成减少PKM2四聚化，产生GSN，加速DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，可能会导致线粒体过激瓦解，后面激发CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可恰恰能阻隔该整个过程，治愈食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖症性原则介导DRP1的线粒体转位

5、体里印证

PKM2敲除越来越重人造纤维化，突变的体可援救

搭建CFs特喜欢的人PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC小手木后出现：cKO小鼠心血管弯曲/舒张功效恶变（EF、FS减低，E/E’上升），心肌肥大、胶原积累同质性加入，声明CFs中PKM2低下更重纤维板化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双突变性体后，出现病理报告表型均同质性治愈，而转染野生穿山甲型PKM2没有这样的使用效果，时心肌集体中SNO-PKM2技术水平、线粒体裂开数量完全恢复平常。

图5 SNO-PKM2可促进TAC小鼠产生核心病肥大和核心病化学纤维化

06、治療潜力股

mitapivat含水量依赖于性排解食物纤维化

身体外工作显视，mitapivat药量依懒性变高PKM2几丁质酶，变低化学合成纤维化图标物展现；人体工作中，TAC小鼠赋予mitapivat（10/50mg/kg，一周二次）后，核心功能性、心肌肥大及化学合成纤维化均同质性有所改善（P<0.0001），高药量能够让EF、FS比较敏感一般质量。还有，mitapivat颇具杜绝（TAC后即刻给药）和的治疗（TAC后2周给药）功效，且无很深肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预治理减少了TAC诱发的心肌化学纤维化和脑力衰弱

本文个人心得体会

本科研首届反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变主义-心肌合成棉纤维材料化”的齐全措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚特异性污泥体现，可以通过限制其特异性与四聚化、干拢GSN共同角色，驱动下载DRP1介导的线粒体过渡裂变主义，结果英文激活码码CFs。PKM2激活码码剂（特别是mitapivat）可阻挡此病理径路，可以有效可以合成棉纤维材料化。mitapivat已新批医学采用，安会性了解，还有机会快助推至心肌合成棉纤维材料化医学科研，为某一较弱靶向药物开展的发病带来新攻略。

拜谱总结

该的研究首个阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）经由GSN-DRP1径路驱动软件线粒体过于瓦解，之后解锁开通心肌成玻纤内部可能会导致心肌玻纤化；FDA将建药品mitapivat可经由解锁开通PKM2恰恰能阻隔该径路，为心肌玻纤化给予新开展政策。

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选取资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.