多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房癌細胞中的 B7-H4 使得淋巴肿瘤进步

小编实现了种原位乳腺癌纤维恶性癌症核系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 体癌神经细胞系系核育苗到原生态型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 弊病偏态减缓了免疫系统系统系统常规的小鼠的癌症植物的生长（图1 a-b），与 WT 癌症对比，在 B7-H4-KO 癌症中验测到一些的癌症侵润性 CD8+ T 体癌神经细胞系系核，TNF-α 呈现添加（图1c）；除外，B7-H4-KO 癌症组织机构含有一些的干体癌神经细胞系系核样 TCF-1+CD8+T 体癌神经细胞系系核和少点的耗竭 TOX+CD8+ T 体癌神经细胞系系核（图 1 d-g）。以下参数说明内源性 B7-H4 在小鼠乳腺癌纤维癌中含有免疫系统系统减缓能力。

图1 乳线癌内部中的 B7-H4 推进恶性肿瘤近况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可制止其溶酶体生物降解

PTM 自动调节核胆固醇维持性和亚細胞定位手机。按照药理学学阻挡人甲状腺纤维 MDA-MB-468 癌細胞中各种类型、的 PTM 展开了选择，发掘棕榈酰化克剂型 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）相关系数降底了 B7-H4 核核血清技术（图2a）。与之反过来的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的克剂型），可驱动B7-H4 核核血清的增长（图2 b-f）。为此，棕榈酰化行维持三种小鼠人与人甲状腺纤维癌細胞中的 B7-H4 核核血清描述。其余，按照填加溶酶体克剂型或溶酶体消化不好酶克剂型，可情感挽回2-BP因起的B7-H4可光降解（图2 k-m），介绍B7-H4 按照棕榈酰化不受溶酶体介导的可光降解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可避免 其溶酶体化学降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，影响癌症免疫检测

安全使用质谱 （MS） 监测 B7-H4 的棕榈酰化，察觉棕榈酰基为于 Cys130 残基上，位点变异（C130A）有明显有效降低了其棕榈酰化平行（图3a）。与WT想必，C130A B7-H4不再2-BP激发的血清质生物降解，代表C130 的棕榈酰化而言能维持 B7-H4 保持稳判定至关必要（图3 b-c）。 逐渐骤采用mRNA体现、生态学素交换法（ABE）、抗体共积淀（CO-IP）、过体现或shRNA敲低等的方法（图3 d-i），确定好ZDHHC3是 B7-H4 的首要棕榈酰基更改酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肉瘤仿真模型中，肉瘤滋生亦变缓（图3 j-k），肉瘤侵润性性 CD8+ T 组织组织細胞的数目和费率都有一定扩大，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 组织组织細胞平行上升，并且 TCF-1+TOX-CD8+ 干组织组织細胞样 T 组织组织細胞的扩大（图3 l-q），反映 ZDHHC3 不稳定性 B7-H4 并介导 T 组织组织細胞压制，而支技肉瘤发展。

图3 ZDHHC3 催化氧化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，得以受损肉瘤免疫系统

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

论文个人心得体会

PTM 会会影响蛋清质的的特点，使给定蛋清质才能对体内部确明确和外源促进实行模块认知。棕榈酰化在多样小鼠人与人乳腺炎癌体内部中有的是种特殊的 PTM，可抓实蛋清的可靠性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并拒绝其在溶酶体的可可降解，此思路展示 多种靶向药物疗法冶疗思路：最种是靶向药物疗法冶疗淋巴淋巴肿瘤 ZDHHC3 以清理 B7-H4 棕榈酰化，因此破碎 B7-H4 蛋清的可靠性；其多种选是靶向药物疗法冶疗溶酶体，造成 B7-H4 可可降解加速器，因此冶疗 B7-H4 描述淋巴淋巴肿瘤的病人。

拜谱工作小结

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关联性论文：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.