在肿癌天然免疫力的治疗范围，淋疤神经元启用染色体3（LAG3）作继PD-1、CTLA-4后的三、大天然免疫力体检点，其功效调空机制化长期性悬而未决。普通研究探讨异常于缺乏性马上信息读数和配体功效的纠纷，没法说明LAG3是如何顺利通过配体结合起来闪避抑制作用性功效。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，完成泛素化生成组学与高妙度蛋白酶质组学的厚度融合，第一回生成了LAG3提高的动态数据生成图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体切合促发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵敏性度泛素化体现组学高技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体整合诱骗LAG3的加快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化解锁LAG3功能模块

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐明了泛素化确认服务器位阻受损膜组合、移除治理和改善手机信号的大分子思维逻辑。

图2 泛素化以不根据核蛋白水解反应的方试改善LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL宗族E3连到酶的两重调空

利用TurboID领近标上血清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减弱特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

動物仿真模型与临床检验转成价值量

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共展示高的病患者T组织衰弱标志图片TOX强势调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肠癌天然免疫开展中的自身生物体因素物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本深入分析经由泛素化表达组学设定动态化数据开关按钮、淀粉酶质组学分析E3进行连接酶手机网络，程序阐明了LAG3刺激启动的团伙方法论。这些工作成效既为免疫系统抗体细胞查验报告点工作机制深入分析出示了几组学合并的系统模版网站，愈加靶向方法泛素化环路的中成药发展及女性上下分层手段打牢了团伙基础上。中国未来，涉及泛素化环路的中成药需求或处理型抵抗能力发展，一般超过现阶段免疫系统抗体细胞查验报告点方法的加载失败难题，为精确恶性肿瘤免疫系统抗体细胞缓解注射到新动量。

拜谱工作小结

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参考资料资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014